生長發育（Growth）硬核知識整理

Karlberg 的 Infancy–Childhood–Puberty（ICP）模型把生長拆成三段重疊的曲線，加上胎兒期共四階段；每一階段的主要調控因子完全不同，這是鑑別診斷的第一把鑰匙。

• GHRH：釋出儲存的 GH 顆粒，並上調 GH1 基因表現；GHRH 使細胞膜去極化（開啟鈉離子通道）。
• Somatostatin（SRIF）：由前腦室旁核神經元產生，經 preprosomatostatin 裂解為 14／28 胺基酸兩種形式；作用於 SSTR1–5，其中垂體前葉表現 SSTR 1、3、5。作用時開啟鉀離子通道→過極化。Somatostatin tone 決定 GH 的谷底濃度；tone 下降是決定 GH 脈衝時機的主因。
• Ghrelin：胃分泌，經 GH secretagogue receptor 刺激 GH、胰島素、ACTH、prolactin 分泌；活性型為 ghrelin O-acetyltransferase 產生的辛醯化（octanoylated）形式，由 117 個胺基酸前驅物裂解而來。同時增進食慾、調節脂肪與代謝 —— 是生長與代謝的橋樑，但在人類生長中的確切角色仍未明。

• GHRH 釋放 ＋ somatostatin tone 下降 → 脈衝式（pulsatile）分泌，主要發生在夜間。
• 脈衝振幅自兒童期上升，青春期達到高峰（對應此期最高的生長速度與 IGF-I 濃度），青春期結束後下降。
• ♂ 白天脈衝振幅低、夜間高；♀ 日夜差異較小、脈衝較頻繁、基礎值較高。
• 谷底 GH 濃度與 BMI、腰臀比相關（與 IGF-I 無關）；峰值 GH 才與 IGF-I 濃度相關。
• 另外：低血糖與運動刺激 GH 分泌；IGF-I 回饋抑制。

• Igf1 或 Igf2 剔除 → 出生體重減少 40%。
• Igf1r 剔除 → 減少 55%。
• Igf1＋Igf1r 或 Igf2＋Igf1r 雙剔除 → 減少 70%，出生後因呼吸窘迫死亡。
• Igf2r 剔除 → 體型增為野生型的 130%（印證其為負調控者）。
• 結論：哺乳類生長最多有 70% 依賴 GH／IGF 路徑，其餘約 30% 由非內分泌的基礎細胞機轉決定。

• 雙胞胎研究估計人類身高的遺傳率為 60–80%。
• 教科書引用的最大型 GWAS 納入 253,288 人，以 493 個 loci 上的 627 個變異解釋成人身高變異的 20%。📌 補充：這是 2014 年 GIANT consortium 的資料。此後樣本數擴增至數百萬人的 GWAS 已可解釋更高比例的身高變異，臨床解讀請以最新文獻為準。
• 這些 loci 富含生長路徑相關基因，也包含過去未被認為與身高有關的基因。
• 臨床啟示：許多位於身高常態分布低端的孩子，是承襲了多個各自效應微小的變異，而非單一疾病 —— 這正是 familial short stature 與 ISS 的遺傳基礎。

• 矮小（short stature）：身高低於平均值 2 個標準差以上。
• 嚴重矮小（severe short stature）：低於平均 3 個標準差以上。
• 依定義不同，英國 16 歲以下 1,040 萬名兒童中約有 14–28.6 萬人符合矮小。

• 猶他州經典研究：測量 5–10 歲全州 114,881 名兒童，其中 552 人（0.5%）身高低於第 3 百分位且生長速度 <5 cm/年而接受檢查，僅 74 人（13%）找到醫學病因；其餘 87% 依生長型態被歸類為體質性生長遲緩、SGA、家族性矮小或 ISS。
• 族群篩檢資料：矮小兒童中只有 5–15% 能找到可辨識的生長障礙病因，而矮的程度越嚴重，找到病理原因的機率越高。
• 隨基因技術進步，部分過去被歸為 ISS 或 SGA 的孩子，現已可獲得明確診斷。

評估前必須先排除：家族性矮小、甲狀腺低下、Turner 症候群、乳糜瀉、慢性疾病（如克隆氏症）、骨骼發育不良。符合下列任一情境者建議檢查：

1. 嚴重矮小：身高低於平均 3 SD 以上。
2. 身高低於中位父母身高 1.5 SD 以上。
3. 身高低於平均 2 SD 以上，且 1 年生長速度低於同齡平均 1 SD 以上；或 2 歲以上兒童 1 年內身高 SD 下降超過 0.5。
4. 即使身高正常：1 年生長速度低於平均 2 SD 以上，或持續 2 年低於 −1.5 SD（見於嬰兒期發病或器質性後天性 GHD）。
5. 有顱內病灶的徵象。
6. 有多重垂體荷爾蒙缺乏（MPHD）的徵象。
7. 新生兒期的 GHD 症狀與徵象。

GHD 可為單獨（IGHD）或 MPHD 的一部分。

• 1️⃣ 生長速度下降（最早出現）
• 2️⃣ 校正中位父母身高後的身高 SDS 下降
• 3️⃣ 最終身高 SDS 掉到 −2 SD 以下（所需時間取決於 GHD 的嚴重度與病程長短）
• 嚴重 GHD 自出生第一年即可見生長速度下降；輕度 GHD 則多在 1 歲後表型才逐漸浮現。

• 共識建議 GH 檢驗應使用單株抗體測 22 kDa 型 GH，參考標準品為 WHO 88/624（重組 22 kDa 人類 GH，3 IU ＝ 1 mg）。
• 不同檢驗間差異顯著，來自：不同 WHO 標準品校正、GH 分子異質性、GHBP 對檢驗的干擾。
• 檢驗間變異係數（CV）可高達 25% —— 平均值 7 µg/L 的同一檢體，不同方法可報出 5～10 µg/L。👉 這代表「7 µg/L 這個切點」在不同實驗室意義不同，臨床醫師務必熟悉自家實驗室使用的檢驗方法。
• 質譜儀（mass spectrometry）以分子量而非抗原決定位辨識，有潛力克服上述問題。
• 隨機 GH 值：出生後第一週 <7 µg/L 可區分健康新生兒與新生兒 GHD；過了新生兒期，隨機 GH 值對診斷完全沒有價值（因脈衝式分泌）。

生理性刺激（睡眠、運動）因再現性差已大致被棄用。藥物刺激分為篩檢型（口服、毒性低但特異性差）與確診型。共識建議做兩項刺激測驗，但有中樞神經病史、放射治療史、或已知致 GHD／MPHD 基因缺陷者除外。

• 1960 年代開始使用時，峰值 <5 µg/L 定義 GHD。
• 此後在證據十分有限的情況下逐步上調至 7 µg/L，部分中心甚至用到 10 µg/L。
• 單株抗體時代，依檢驗方法不同切點應設在 4.3–7.7 µg/L（Wagner 等人的研究是目前最佳證據，在缺乏在地檢驗特異數據時可援用）。
• ⚠️ 偽陽性率驚人：正常族群中，用 10 µg/L 為切點 → 誤判率 15–50%；用 7 µg/L → 9–23%。
• 👉 這正是為什麼沒有 MRI 異常或已知基因缺陷佐證時，必須做第二個刺激測驗。
• 本質提醒：GHD 到正常之間是連續光譜，任何切點都是人為的。

• 問題：青春期前後與青春期延遲的孩子，生長速度慢、身高相對矮而被轉介；但正常孩子的性類固醇會放大 GH 分泌，這些孩子缺乏這層放大 → 刺激測驗常出現低峰值。
• 隨青春期進展，測驗結果會正常化，多數孩子在青春期結束後複測即為正常 → 提示原發問題是「缺性類固醇」而非「缺 GH」。
• 效果：在正常青春期前後族群中，priming 把偽陽性率由 61% 降到 5%。
• 爭議：調查顯示高達 60% 的小兒內分泌醫師不常規使用 priming。目前有三種策略：
  1. 不做 priming。
  2. 只對青春期延遲者做（男 13–14 歲、女 11–12 歲仍未發育）。
  3. 對所有青春期前後兒童做（依實際年齡或骨齡，男 >9 歲、女 >8 歲）。
• 常用方案：男性 — 測驗前 7–10 天肌注 depot testosterone 100 mg；男女皆可 — 測驗前 48–72 小時口服雌激素（如 ethinylestradiol 10–20 µg，或 stilboestrol 1 mg bd）。

• 肥胖者自發性與刺激後 GH 分泌皆下降。成人已發展出 BMI 校正切點：以成人切點 3 µg/L 判讀時，BMI >25 kg/m² 者有 45% 被誤判為 GHD；肥胖者建議降至 1 µg/L。
• 兒童資料：以峰值 <7 µg/L 為準，BMI > +1 SD 者有 50% 陽性，而 BMI 介於 0～−1 SD 者僅 4%；但兩組的血清 IGF-I 濃度沒有差別。
• 解讀：典型 GHD 本來就以「矮 ＋ 軀幹肥胖」表現，故 GHD 盛行率隨 BMI 上升並不意外；但其中相當部分應為肥胖直接造成的偽陽性。
• ⚠️ 目前仍缺乏兒童的 BMI 特異性 GH 峰值資料，這是尚未解決的臨床缺口。

• 與 GH 不同，IGF-I 與 IGFBP-3 全日穩定，不需動態測驗。
• 檢驗需先將 IGF-I 與結合蛋白解離；糖尿病、腎功能不全等影響 IGFBP 濃度的疾病會干擾總 IGF-I 值。
• ⚠️ 年幼兒童的 IGF-I 正常範圍與 GHD 兒童重疊。
• 低 IGF-I 也見於：糖尿病、甲狀腺低下、慢性病、營養不良。
• ⚠️ 青春期延遲者因缺乏性類固醇放大效應，IGF-I 依「實際年齡」判讀會偏低；改以「青春期分期或骨齡」判讀則為正常。

• 部分單位使用 12 或 24 小時 GH 分泌曲線：需住院、每 20 分鐘抽血一次，昂貴且耗時。
• 再現性優於藥理刺激測驗，但敏感度較低；主要保留給罕見的 GH 神經分泌功能障礙診斷，或藥理刺激測驗有禁忌時。
• GH neurosecretory dysfunction 定義：24 小時分泌曲線異常（脈衝次數減少＋振幅下降）＋ IGF-I 低下 ＋ 符合 GHD 的生長型態 ＋ 骨齡落後至少 2 年 ＋ GH 刺激測驗正常。
• 最常見於低劑量顱部放射治療（<24 Gy）之後；更高劑量會同時壓抑藥理刺激與自發性 GH 分泌，反而不呈現此型態。

下視丘–垂體區域的異常是 GHD 強而有力的佐證。

• 🔹 異位性後葉（ectopic posterior pituitary）
• 🔹 前葉發育不全（anterior pituitary hypoplasia）
• 🔹 垂體柄變細或中斷

• 腫瘤：顱咽管瘤、生殖細胞瘤（germinoma）
• Septo-optic dysplasia、胼胝體發育不全／缺損、holoprosencephaly
• 垂體柄增厚 —— 見於 Langerhans 細胞組織球增生症（LCH）與 germinoma
• Empty sella
• 下視丘 hamartoma —— 見於 Pallister–Hall 症候群
• 嗅球缺損或眼部異常 —— 前腦或眼球發育基因缺陷
• GHD 亦可合併：內頸動脈缺如、蜘蛛膜囊腫、Arnold–Chiari 畸形、脊髓空洞症

• 單獨型 GHD（IGHD）可見於 GH1、GHRHR、RNPC3 突變，MRI 上前葉可正常或偏小。在「單獨 GHD ＋ MRI 正常」的病例中，找到基因突變對支持診斷特別有價值。
• 合併其他垂體荷爾蒙缺乏者：POU1F1、PROP1、LHX3、LHX4、HESX1、OTX2、SOX2、SOX3、GLI2、GLI3、FGFR1、FGF8、PROKR2，常伴隨其他臨床與影像特徵。
• CNV（垂體發育基因的缺失或重複）被辨識的病例逐漸增加；雖然 array CGH／SNP array 尚非 GHD 的常規檢查，但可能有小而重要的貢獻。

• 時機：確診後應盡快開始；多數病人會先做腦部與垂體 MRI 排除顱內腫瘤後再啟動。
• 目標：達到由父母身高計算出的基因標的身高範圍內的成人身高。
• 給法：每日一次皮下注射，通常在晚上（模擬生理性夜間分泌）。
• 起始劑量：25–35 µg/kg/天，依生長速度與 IGF-I 濃度調整；常用上限約 50 µg/kg/天。
• 追蹤：每 3–6 個月回診，調整劑量並檢視順從性。

• 以 IGF-I 目標 0 SD 為滴定終點：與固定劑量相比，治療反應沒有差別。
• 以 IGF-I 目標 +2 SD：第一年生長速度 SDS 確實改善，但平均需要 90 µg/kg/天，已遠超過有安全資料的劑量範圍。
• 👉 合理折衷：把 IGF-I 維持在正常範圍的上半部，同時每日劑量不超過 50–60 µg/kg。

• 已有 KIGS 與 NCGS 建立年齡與性別特異的第一年生長速度 SDS 參考值，並將 GHD 分為嚴重（峰值 <5 µg/L）與較不嚴重（5–10 µg/L）。
• 常見定義：生長速度 SDS −2（過於嚴苛）／1 年身高 SDS 增加 <0.3 或 <0.5／生長速度增加 <3 cm/年／生長速度 SDS 增加 <+1 SD。定義不同，被歸為反應不佳者比例差距極大。
• ⚠️ 第一件事永遠是查順從性：順從性差（給藥 <85%）見於高達 2/3 的病人。
• 順從性好 → 提高劑量並監測 IGF-I。
• 加量後仍反應極差 → 回頭重新檢視診斷，部分病例應考慮停藥。
• 嚴重 GHD 的孩子「完全沒有反應」是非常罕見的 —— 若真的完全沒反應，診斷八成有問題。

整體結論：rhGH 是安全且有效的治療，但仍有幾段歷史與資料必須向家屬誠實說明。

• 1985 年以前多使用屍體垂體萃取的 GH；每顆垂體僅能萃取約 1 mg，病人因而暴露於大量不同來源的屍體組織。
• 美國 7,700 名接受垂體型 GH 的病人中，26 人發生庫賈氏病（Creutzfeldt–Jakob disease）；歐洲受影響者更多。
• 👉 rhGH 完全沒有此風險。

• 理論疑慮：肢端肥大症病人腫瘤風險上升；動物模型中 GH-IGF 軸上調會增加腫瘤數目與大小；腫瘤細胞膜常表現 GH 或 IGF-I/II 受體；流行病學顯示較高 IGF-I 與惡性風險相關。且許多接受 GH 的孩子本來就有腦瘤或 ALL 病史。
• 實際資料令人安心：整體僅有第二惡性腫瘤輕微增加的有限證據。
• SAGhE 研究：法國資料顯示癌症與心血管／中風死亡率略為上升的疑慮，但比利時、荷蘭、瑞典的資料未見此風險。
• SAGhE 癌症最終結果（Swerdlow 2017）：單獨生長失敗的兒童整體癌症風險未明顯上升，但骨癌與膀胱癌的發生率與死亡率有小幅絕對值增加。
• 癌症後才使用 GH 者：後續腫瘤風險增加與「每日劑量」相關，而與治療期間或累積劑量無關。
• ⚠️ 動物模型中沒有癌症病史者的 GH-IGF-I 軸上調與癌症風險的關聯，在 rhGH 治療的病人身上並未觀察到。

• 生長結束定義：生長速度降至 < 2 cm/年。
• ESPE：所有兒童期 GHD 都應在生長結束時複測，但全垂體功能低下（4 或 5 種荷爾蒙缺乏）者除外。
• AACE：有致 GHD 的基因突變、結構性異常（腫瘤、先天畸形）、或 ≥3 種荷爾蒙缺乏者不需複測。

• 高達 60% 的兒童期 GHD 病人複測時峰值 >10 µg/L —— 即使用最寬鬆的兒童切點也算正常。
• 即使是有異位性後葉的病人，仍有高達 22% 複測峰值 >10 µg/L。

• 先停用 GH 至少 1 個月。
• 嚴重 GHD 高風險族群（合併 2–3 種其他荷爾蒙缺乏、CNS 腫瘤、高劑量顱部放療、已知基因病因、或下視丘–垂體軸結構異常）：
  • 先測 IGF-I。IGF-I SDS < −2 SD → 直接重新開始 GH，不必做刺激測驗。
  • IGF-I > −2 SD → 做 GH 刺激測驗，確認為 GHD 才重啟。
• 低風險族群（單獨特發性 GHD、或 GHD 僅合併一種其他荷爾蒙缺乏）：同時做 IGF-I 與 GH 刺激測驗，確認後重啟。
• 重啟劑量：0.2–0.5 mg/天，依 IGF-I 調整（需考量青春期結束後 IGF-I 生理性下降）。

• ⚠️ 本章成書於 2020 年，其後長效型（每週一次）生長激素陸續於歐美取得核准，例如 somatrogon、lonapegsomatropin、somapacitan。
• ⚠️ 長效型製劑的 IGF-I 監測時機與每日型不同（取樣時間點會影響判讀），使用前務必參閱各藥品仿單。
• ⚠️ 台灣的藥證狀態與健保給付條件請以 TFDA 與健保署最新公告為準，本頁不代為認定。

兒童期造成後天性 GHD 最常見的腫瘤，也是兒童下視丘–垂體區最常見的腫瘤。

• 治療為手術 ＋ 放射治療 ± 化學治療；可採經顱或經蝶竇途徑。
• 若能在不傷及視神經與下視丘的前提下完全切除，全切除是首選；但完全切除在「降低進展／復發」上的好處，可能被手術併發症抵銷 —— 下視丘性肥胖、尿崩症、失明。
• 若完全切除必然伴隨上述風險 → 改採較保守的手術 ＋ 術後放射治療；此策略復發率 20%，與完全切除相當，但手術併發症較少。
• 放療可用傳統或質子治療；理論上質子治療照射範圍較侷限、副作用應較少，但在兒童顱咽管瘤尚未被證實。
• GH 治療：被認為安全有效，且不增加復發風險；身高增益與先天性 GHD 相當。通常在腫瘤治療完成、影像穩定後開始。

GHD 是接受下視丘–垂體區放射線照射後最常見的內分泌病變。風險取決於總劑量、分次劑量、分次間隔；且內分泌併發症會隨時間演進。

• 1. 軸線受損有先後順序（hierarchy）：GH 軸最先受損 → 接著 GnRH-LH/FSH → CRH-ACTH → TRH-TSH。
• 2. 傷害部位主要在「下視丘」而非垂體：影響下視丘的中等劑量（<50 Gy）即造成 >90% 病人出現荷爾蒙缺乏；反之只照射垂體、即使劑量高很多，內分泌病變率反而較低（照射後 14 年約 40%）。
• 3. 脊椎照射的額外傷害：有腫瘤細胞可脫落至腦脊髓液者（如 medulloblastoma、ependymoma）需接受顱脊髓照射；脊椎放療嚴重影響生長，成人身高 SDS 比僅接受顱部放療者再低 1–1.5 SD。

• ⚠️ 診斷困難：放射線誘發的 GHD 病人，IGF-I 與 IGFBP-3 常常是正常的；在放射線誘發的神經分泌功能障礙中，連藥理刺激測驗都會是正常值。
• ⚠️ 治療反應較差：先天性 GHD 通常可見顯著追趕生長；接受顱部放療者，GH 主要是「防止身高 SDS 繼續下滑」，追趕生長可能不會出現。顱脊髓放療者反應更差 —— 脊椎生長不良而長骨相對保留 → 體態不成比例。
• 反應差的原因：放療對脊椎的直接效應、早發性青春期、腫瘤治療期間延後開始 GH、以及此族群使用較低劑量 GH。

• 方案舉例：GH 0.025 mg/kg/天 × 5 天，於第一次注射前與最後一次注射後 12 小時測 IGF-I。
• 建議判讀：IGF-I 上升 >15 µg/L 可排除 GH 不敏感。
• ⚠️ 特異度僅 77–91%；因此當它被用在 Laron 盛行率極低的族群時，陽性預測值非常低。
• 👉 不能單靠此測驗診斷 Laron 症候群，必須整合臨床、生化與基因資訊。

1. 身高 SDS < −3 SD。
2. IGF-I 濃度 < 同年齡性別第 2.5 百分位。
3. GH 分泌充足（GH sufficiency）。
4. 排除次發性 IGF-I 缺乏，例如營養不良、甲狀腺低下、長期使用藥理劑量抗發炎類固醇。

• Laron 資料：28 人以 120 µg/kg/天治療 5 年，身高 SDS 由 −6.1 → −5.1；第一年生長速度明顯上升，但此改善在第一年後迅速消失。
• 長期治療較好：21 名 GH 不敏感病人（5 人確診 Laron）平均治療 10.5 年，身高 SDS 增加 1.9 SD。
• 為何效果差？
  • GH 同時促進肝臟與生長板局部的 IGF-I 生成；而注射 IGF-I 主要只是補充循環中的 IGF-I，無法取代生長板內局部產生的 IGF-I。
  • 多數原發性 IGF-I 缺乏疾病同時有低 IGFBP-3 與低 ALS → 注射進去的 IGF-I 半衰期大幅縮短。

• 許多 IGF1R 突變病人對 rhGH 沒有反應。
• 理論上可用超生理濃度的 IGF-I 克服部分阻抗，但治療生長障礙的原則本來就是避免產生超生理濃度；長期高濃度 IGF-I 的風險不明。
• 部分病人有部分反應，最佳反應者使用的是中等 GH 劑量（25 µg/kg/天）。
• 👉 使用 GH 前應與家屬充分討論「此族群的風險資料極為匱乏」。
• 15 號染色體異常者對 GH 的反應優於單純 IGF1R 突變者：第一年身高 SDS 增加 0.5–1.5 SD。

• 定義多樣：身長低於第 10、5 或 3 百分位；新生兒科最常用體重 < 第 10 百分位；小兒內分泌共識建議採用「出生體重或身長低於平均 2 SD」。
• ⚠️ 雖然出生身長可用來定義 SGA，但許多國家並不常規測量新生兒身長。
• 盛行率：依定義，理論上 2.3% 的族群會是 SGA；但族群研究排除了重大疾病者，實際測得 體重 < −2 SD 者 3%、身長 < −2 SD 者 3.9%；1.5% 的新生兒體重與身長 SDS 皆 < −2。

• IUGR 指的是子宮內生長受到限制的「過程」；SGA 指的是出生時體型的「結果」。
• 可以有 IUGR 但不是 SGA：懷孕晚期才發生的 IUGR，出生體重仍可能落在正常範圍。
• 可以是 SGA 但沒有 IUGR：體質上就小的胎兒。

• 母體：營養不良、物質濫用、吸菸、感染、內科疾病。
• 胎盤：功能不全、剝離、梗塞、結構異常。
• 胎兒：先天感染、染色體異常、單基因疾病（如 3-M 症候群、Mulibrey nanism、Bloom 症候群）。

• 追蹤頻率：第一年每 3 個月測量體重、身長與頭圍，之後每 6 個月。
• 需進一步檢查者：出生後 6 個月內無顯著追趕生長，或 2 歲仍矮小 → 可能存在其他限制生長的疾病。
• ⚠️ 出生後前 6 個月體重快速增加，與日後心血管代謝風險上升有關 → 使用高熱量餵食要謹慎。
• 👍 母乳哺育可降低肥胖風險，應在 SGA 嬰兒中積極推廣。

• 反應較好的預測因子：開始年齡較小、開始治療時身高 SDS 較低、中位父母身高、起始劑量較高。
• 👉 應盡早開始，並在 35–70 µg/kg/天範圍內使用「不會造成超生理 IGF-I 濃度」的最高劑量。
• 與其他生長障礙一樣，大部分身高增益發生在治療的前 2 年，但不可因此停藥 —— 停藥會造成 catch-down growth。
• 治療 1 年無反應 → 停藥；有反應者持續至生長速度 < 2 cm/年。
• SGA 不需要在生長結束時做 GH-IGF-I 軸的再評估。

• 多數 SGA 兒童的青春期在正常範圍內，但有證據顯示 SGA 女孩初經早 5–10 個月。
• 真性性早熟 → 可用 GnRH analogue 抑制；青春期起始落在正常範圍下緣者是否使用 GnRHa 仍有爭議：有越來越多證據顯示可改善最終身高，但須與「延後青春期進展的心理社會衝擊」權衡。
• 治療前應檢查：空腹胰島素與血糖、甲狀腺功能、IGF-I。
• 治療期間血壓、體組成與血脂會初期改善，但療程結束時與未治療者相當。
• SGA 病人的不良事件並未多於 GHD 病人 → 不需常規監測血糖、血脂或體組成。

• 發生率：活產女嬰 1／2500。
• 診斷條件：表型為女性 ＋ 第二性染色體完全或部分缺失（可有或無鑲嵌）＋ 具特徵性身體表徵。
• 環狀 X 與 Xq 等臂染色體者表現常與 monosomy X 相同。
• ⚠️ 遠端 Xp 缺失者僅表現矮小（源自 SHOX 缺乏），無其他 Turner 特徵，卵巢功能不全風險低；若 Xp22.3 未缺失，不應診斷為 Turner 症候群。
• 男性可能帶有鑲嵌型 Turner 細胞株，但不給予 Turner 症候群的診斷標籤。
• 產前診斷增加：超音波發現心臟異常、囊狀水瘤或頸部透明帶增厚 → 羊膜穿刺與核型分析。Turner 胎兒自然流產率高；需由有經驗的臨床醫師諮詢，說明臨床表現的多樣性。
• 診斷金標準是「核型（karyotype）」。基因實驗室日益改用 DNA microarray（SNP 或 CGH array）診斷 CNV，但因部分微陣列技術可能偵測不到低比例鑲嵌，目前仍建議保留核型檢查（未來技術進步後有可能取代）。
• ⚠️ 任何來源不明的性染色體物質都必須檢驗是否含 Y 染色體物質 —— 其存在帶來 12% 的性腺母細胞瘤（gonadoblastoma）風險，足以支持預防性性腺切除。

• 👶 手足水腫、頸部皺褶（nuchal folds）
• ❤️ 心臟異常，尤其主動脈窄縮或左心發育不良
• 低髮際線、低位耳、小下顎、特徵性面容、高拱狀顎
• 📏 矮小且生長速度 < 同齡第 10 百分位
• 🧪 FSH 顯著升高
• 肘外翻（cubitus valgus）、指甲發育不全、指甲過度上翹
• 多發性色素痣、第四掌骨短
• 👂 慢性中耳炎

• 1️⃣ 輕度子宮內生長遲滯
• 2️⃣ 嬰兒期生長緩慢
• 3️⃣ 兒童期生長成分延遲啟動，且兒童期生長緩慢
• 4️⃣ 缺乏青春期生長衝刺

• GH 已核准用於 PWS。治療前檢測 GH 狀態並非必要，但許多中心仍會評估。
• 治療目標不只長高，同時改善體組成；RCT 已證實對身高與體組成皆有效。少數研究的最終身高平均 SDS 為 −0.3 與 −1.0。
• ⚠️ 起始劑量須低：9–12 µg/kg/天，漸增至 35 µg/kg/天，避免 IGF-I 超過 +2 SDS。
  原因：PWS 病人對 GH 生成 IGF-I 特別敏感，許多人用中等劑量即可將 IGF-I 維持在正常範圍上半部。
• IGF-I 目標：兒童期 +1 ～ +2 SDS；成人期 0 ～ +2 SDS。
• 越來越多證據支持出生第一年即開始 GH 可幫助肌張力與動作發展。

• ① 阻塞性睡眠呼吸中止（OSA）
  • 成因：腺樣體與扁桃腺肥厚疊加在原本狹窄的上呼吸道、呼吸道肌肉張力低下、肥胖與脊柱後側彎。
  • ⚠️ 已有多例 PWS 兒童猝死報告，多與呼吸道感染、睡眠呼吸中止、換氣不足與腺樣體扁桃腺肥厚有關。
  • 多數研究並未確切證實 GH 治療整體增加呼吸中止／低通氣，但確實有少數兒童在 GH 後惡化，且有證據顯示開始 GH 後前 9 個月死亡風險較高。
  • 👉 所有 PWS 兒童（包括未打 GH 者）都應密切留意睡眠呼吸障礙症狀並安排多導睡眠檢查。
  • ⚠️ 有呼吸困難者，需先完成 ENT 評估與治療「危及呼吸的肥胖」後才可使用 GH；急性呼吸道感染期間不宜起始，但之後的呼吸道感染不需常規停藥。
• ② 脊柱側彎
  • 影響高達 70% 的 PWS 兒童，源自肥胖與肌張力低下。
  • 治療由脊椎外科主導，可能需背架或手術。
  • GH 治療期間側彎發生或惡化，較可能是疾病自然病程而非 GH 所致 → 一般不應停用 GH。

• ⚠️ 排除條件：嚴重肥胖、血糖控制不良的糖尿病、未治療的嚴重 OSA、活動性癌症、活動性精神病。
• 因為 GH 在 PWS 影響多重結果（身高、體組成、精神動作發展），不應單以生長速度定義「反應不佳」；停藥前應綜合考量所有面向，並原則上持續治療至生長結束。
• GH 治療可能延續至成人期仍有益（骨質、肌肉量、體組成、心血管風險）。兒童期 GHD 者有 >70% 持續至成人；在「成人 GHD 有給付、PWS 無給付」的國家，重新評估 GH 狀態可能有實務價值。

• 出生體重與身長多為正常；嬰兒期常有餵食困難，出生後 1 年後才出現生長失敗。
• 平均身高沿第 3 百分位直到青春期，青春期延遲且生長衝刺減弱；骨齡明顯落後。
• 未治療成人身高：♂ 161–167 cm、♀ 150–155 cm；有 Noonan 專屬生長曲線可用。
• ⚠️ 兒童期惡性腫瘤風險約為一般人的 8 倍（白血病、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤增加）。
• GH 適應症：美國與日本核准；其他地區可考慮 off-label 使用。
• 療效：1 年身高 SDS 增加 0.35 SD；追蹤至成人身高的研究顯示增益 0.6–1.7 SD；KIGS 資料以常模計算為 0.6 SD、以 Noonan 專屬常模計算為 1.0 SD。
• 安全性：目前未見 GH 增加 Noonan 病人惡性風險的證據，但治療人數遠少於其他適應症，仍應謹慎，並在治療前與家屬討論惡性風險議題。
• ⚠️ 合併心肌病變者不應開始 GH 治療。

• CFC 症候群（cardiofaciocutaneous）：心臟與面容類似 Noonan，但智能障礙與中樞神經異常風險較高，皮膚與腸胃道異常更明顯 —— 皮膚角化、魚鱗癬樣、毛髮稀疏捲曲易斷；腸胃道併發症包括疝氣、生長遲滯、口腔厭惡、腸旋轉不良、便秘與逆流。
• LEOPARD 症候群（＝ Noonan syndrome with multiple lentigines）：Lentigines、ECG 異常、Ocular 眼距過寬、Pulmonary stenosis、Abnormalities of genitalia、Retardation of growth、Deafness。兒童期與 Noonan 重疊，隨年齡出現黑子與聽力喪失。
• Costello 症候群：發展遲緩與智能障礙、皮膚鬆弛（尤其手足）、關節過動、面容異常、心肌病變、顏面疣；惡性風險增加。

• OMIM 180860。子宮內與出生後皆生長障礙，出生時為 SGA。
• 特徵性面容：三角臉、寬額頭、小而尖的下巴、寬薄的嘴。智力正常或輕度受損。餵食困難與身體不對稱常見。嚴重度差異大，青少年與成人期表型可能變得不明顯。
• 分子病因：
  • 11p15 H19/IGF2 印記區低甲基化（50%）：該區缺乏甲基化 → CCCTC-binding factor 結合 → 阻斷 IGF2 promoter；IGF2 正常由甲基化的父源等位基因表現，低甲基化 → IGF2 轉錄被抑制、非編碼 RNA H19 轉錄增加。
  • 母源第 7 號染色體單親二體 upd(7)mat（5–10%）。
  • 罕見：母源遺傳的 CDKN1C 突變、父源遺傳的 IGF2 突變（各僅報告過一個家族）。

1. 出生體型小：出生體重／身長 ≤ −2 SDS。
2. 出生後生長障礙：24 個月身高 ≤ −2 SD，或身高 SDS 低於中位父母身高 SDS 2 SD 以上。
3. 相對巨頭：出生時頭圍 SDS 高於出生體重／身長 SDS ≥ 1.5 SDS。
4. 前額突出：幼兒期側面觀察，前額突出於顏面平面。
5. 身體不對稱：腿長差 ≥ 0.5 cm，或手臂不對稱，或腿長差 <0.5 cm 但至少兩處其他身體部位不對稱（其中一處非臉部）。
6. 餵食困難／低 BMI：24 個月 BMI ≤ −2 SDS，或目前使用餵食管或促食慾藥物。

• ≥4/6，或 3/6 但臨床高度懷疑 → 進行分子檢查：upd(7)mat 與 11p15 低甲基化；家族中有多人受影響 → 考慮 CDKN1C 與 IGF2 定序。
• 分子檢查陰性者：評分 5/6 或 4/6 且同時具備相對巨頭與前額突出 → 可做臨床診斷。

• 前 2 年目標：支持營養以預防低血糖、在開始 GH 前先優化生長。
• ⚠️ SRS 兒童體型本來就纖細，切勿餵食過度；建議目標為身高／身長對應體重第 50 百分位的 75–85%，或 BMI 12–14 kg/m²。
• 先用營養補充品；因食慾差，常需胃造口餵食。促食慾藥物因缺乏發表資料而不建議。
• 低血糖預防：頻繁餵食，或於睡前餵食中加入高分子量葡萄糖聚合物。
• ⚠️ 手術前常需提早住院，以便禁食期間給予 10% 靜脈葡萄糖。
• GH 治療：SRS 兒童本來就被納入促成 SGA 適應症的臨床試驗，應在 SGA 適應症下提供 GH。SGA 適應症設年齡下限的用意是避免對「還會自行追趕」的孩子用藥；但 SRS 幾乎不會發生追趕生長 → 應考慮提早使用 GH，尤其有低血糖或嚴重生長受限者。GH 可改善身高、體組成、食慾與肌力。
• ⚠️ SRS 病人有早發性腎上腺功能初現（adrenarche）與骨齡快速前進，青春期較早且進展快 → 曾考慮使用 GnRH agonist 延緩，但目前缺乏療效證據。

共同特徵：子宮內與出生後皆生長失敗，並伴隨特徵性外觀與其他系統異常。GH 在 SRS 有療效證據，其他疾病資料有限；帶有惡性腫瘤風險的疾病則屬 GH 禁忌。

• 定義：身高低於同年齡性別平均 2 SD 以上，且找不到病因。可涵蓋家族性矮小、CDGP、以及部分 SGA 出生者。
• 藥證差異：歐洲核准 GH 用於 SGA 但不核准用於 ISS；美國兩者皆核准。
• 典型生長型態：兒童期生長開始落後，身高掉到 −2 SD 以下，之後平行於（但低於）最低百分位曲線，或緩慢持續下滑。部分兒童在青春期追上。
• 成人結果：約 66% 的 ISS 兒童最終身高落在正常成人範圍內（約 −1.5 SD）。

• ISS 兒童在 GH-IGF-I 軸與生長板兩處都可見異常；GH 分泌與 GH 反應性都是連續光譜。
• 他們不是 GH 缺乏，也沒有 Laron 或其他原發性 IGF-I 缺乏，但「GH 分泌／反應性」與「IGF-I 分泌／反應性」的多項輕微缺陷可能加總造成生長障礙。
• 50% 的 ISS 兒童 IGF-I 偏低，而自發性 GH 分泌正常或增加；IGF generation test 中 IGF-I 與 IGFBP-3 的上升可能偏低。
• 部分過去被歸為 ISS 者，已被發現帶有 IGF1 與 IGF1R 的異型合子突變。
• 雖有人主張用「GH-IGF-I 路徑狀態」來決定用 GH 或 IGF-I（或兩者併用），但越來越多證據指向 ISS 的主要病理在「生長板」而非 GH-IGF1 軸。

• 身體檢查：尋找細微的畸形特徵、身體比例不對稱、以及 GHD 的表型。
• 所有病人：全血球計數、腎功能、肝功能、骨骼生化、TSH、free T4、IGF-I。
• 乳糜瀉血清學檢查、骨齡。
• 所有女性病人都要驗染色體核型排除 Turner。
• 必須排除 GHD：部分兒童可依 IGF-I 與生長學排除，其他則需正式 GH 刺激測驗。

• ⚠️ SHOX 與 NPR2 的突變頻率取決於評估族群的表型 —— 在有「不成比例矮小」或骨骼異常的族群中，突變盛行率明顯較高。
• 高通量定序的收穫率：矮小相關基因 panel 僅約 2%（最常見的可辨識基因病因是 Noonan 症候群）；全外顯子定序（WES）報告可達 36%，曾自 ISS 病人中找出 3-M、Kenny–Caffey、Floating–Harbor 症候群。

• WES 尚未成為常規，但 CNV 分析已廣泛可及。CNV 是基因體 DNA 拷貝數增減的區域，大小自 kb 到 Mb。
• 常見 CNV（族群頻率 >1%）：每個二倍體基因體 0–30 個拷貝；罕見 CNV（<1%）：通常 0–3 個拷貝。
• 致病機轉：改變劑量敏感基因的拷貝數、透過位置效應改變鄰近基因的表現、暴露未缺失等位基因上的隱性突變、或transversion effect（刪除同源染色體間等位基因溝通所需的元件）。
• 族群背景值：65–80% 的正常人帶有 <100 kb 的罕見 CNV；5–10% 帶有 <500 kb 的 CNV；約 1% 帶有 ≥1 Mb 的 CNV。
• ⚠️ 良性與致病性 CNV 難以區分：表型外顯率變異、良性 CNV 以同型合子存在、男孩由母親遺傳而位於 X 染色體、或與另一 CNV 併存時都可能改變表現。
• 技術比較：array CGH 以病人與對照 DNA 標上不同螢光染劑競爭雜合，以螢光比值偵測；高密度 SNP array 只用病人 DNA，除 CNV 外還能偵測「拷貝數中性」的異常，如單親二體與雜合性缺失。
• 結果：ISS 病人中有 10–15% 可找到病理性 CNV，最常見為 SHOX 與 IGF1R 缺失；其他包括 SRS（母源第 7 號 UPD）、Temple 症候群（母源第 14 號 UPD）與 22q11 缺失。
• 👉 將 CNV 分析納入 ISS 的常規檢查是合理的。另註：不明原因嚴重矮小的病人中，10–20% 可找到 CNV。

• 此議題持續存在爭議，各國藥證不一。專家意見的治療門檻介於 −2 至 −3 SD；美國 FDA 的藥證門檻為身高 < −2.25 SD。
• 👉 有體質性遲緩成分且預測成人身高落在正常範圍者 → 觀察等待。
• ⚠️ 不應治療：指向骨骼發育不良者（療效不佳），或帶癌症風險的疾病（風險增加）。
• 治療最有價值的是身高受損最嚴重、極低成人身高會妨礙日常生活者。因為越年輕反應越好且可治療更久，嚴重生長障礙且可能對 rhGH 有反應者應盡早開始。

• 超過 450 種基因疾病，特徵為骨與軟骨的生長、發育、分化與維持異常；也可影響肌肉、韌帶與肌腱。發生率約 1:5000 活產。
• 嚴重者子宮內超音波即可發現四肢短小；多數在兒童期以矮小表現；少數僅以成年期早發關節炎表現。
• 已辨識出超過 350 個致病基因；因表型高度重疊，此類疾病特別受惠於「標靶基因套組 ＋ 外顯子定序」。

• 內分泌疾病典型表現為比例正常的矮小；骨骼發育不良則為不成比例矮小，分為四肢短與軀幹短兩類。
• 常規測量必做：坐高、上／下身段比、臂展。下身段＝恥骨聯合至腳跟；上身段＝總身高 − 下身段。
• 四肢短型再細分：
  • Rhizomelia：近端節縮短（肱骨／股骨）
  • Mesomelia：中段縮短（尺／橈骨、脛／腓骨）
  • Acromelia：遠端節縮短（手／腳）
  Brachydactyly ＝ 指趾短；micromelia ＝ 四肢短。
• 合併特徵有助診斷：巨頭、顎裂、小下顎、鼻樑扁平、中臉發育不全、牙本質發育不全；頭髮、指甲、皮膚異常；先天性心臟病、生殖器異常、Hirschsprung 病、免疫缺乏。
• 👉 應執行完整的骨骼 X 光檢查（skeletal survey）。

• acro- 四肢末端（手足）　meso- 中段（尺橈骨、脛腓骨）　rhizo- 近端（股骨、肱骨）
• spondylo- 脊椎　epi- 骨骺　meta- 骨幹端
• Epiphyseal：骨骺缺如、變小或骨化不規則
  Metaphyseal：骨幹端不規則、變寬或喇叭狀
  Diaphyseal：骨幹變寬、硬化、皮質增厚，或髓腔變窄／擴張
• 👉 例：只有手腳短 → 查 acromelic 群；脊椎與骨幹端受影響 → 查 spondylometaphyseal 群。

• 前 8 群依「分子基礎」分類：FGFR3、第 2 型膠原、第 11 型膠原、硫酸化障礙、perlecan、aggrecan、filamin、TRPV4。
• 其餘 32 群依「臨床與影像表現」分類。合計 40 群。

• 平均成人身高：♂ 131 ± 5.6 cm、♀ 124 ± 5.9 cm。
• GH：初期生長速度改善，但對最終身高的長期影響有限 —— 治療 5 年約增加 1 SD；非核准適應症。
• 肢體延長手術：有增高潛力，但可能發生嚴重併發症，包括失去肢體。
• 新藥 —— vosoritide（BMN111）：C 型利鈉肽類似物。機轉：FGFR3 下游路徑持續活化導致軟骨發育不全；CNP 經 NPR2 受體下調 MAPK 訊息傳遞（FGFR3 活化的路徑之一）。第 2 期試驗顯示可增加軟骨發育不全兒童的生長速度。📌 補充：本章成書時 vosoritide 尚在臨床試驗；其後已於歐美取得核准上市。台灣的藥證與給付狀態請依 TFDA／健保署最新公告為準。

• 體染色體顯性；70% 帶有 FGFR3 活化型突變。
• 臨床：矮小、體格粗壯、近端與中段型四肢縮短、短指、巨頭。
• 影像：長骨縮短伴輕度骨幹端喇叭狀擴張（尤其股骨與脛骨）；下段腰椎椎弓根間距變窄或未隨節段變寬；輕至中度短指；股骨頸短而寬、髂骨方形化並縮短。
• ⚠️ 出生體重與身長常在正常範圍，四肢／軀幹比例失衡輕微，嬰兒期容易被忽略，矮小在兒童期才逐步顯現。
• 成人身高：♂ 138–165 cm、♀ 128–151 cm。
• GH：50 µg/kg/天治療 3 年可增加身高 0.6 SD；資料不如軟骨發育不全豐富，統合分析認為對身高的影響有限。

SHOX 缺乏造成的矮小是一個連續光譜：ISS → Leri–Weill dyschondrosteosis（LWD）→ Langer mesomelic dysplasia。

• 體染色體顯性，SHOX 的功能喪失突變或缺失。
• 👉 任何孩子同時具備「矮小 ＋ 中段型（mesomelic）四肢縮短 ＋ Madelung 變形」或其他符合的影像特徵，都要考慮 LWD。
• 生長：出生體型正常，兒童期進行性矮小、青春期生長衝刺變鈍；成人身高 ♀ −2.8 SD、♂ −2.3 SD。
• Madelung 變形：兒童期逐步形成，初期旋前／旋後受限，青春期發展為典型的「餐叉樣（dinner fork）」外觀（尺骨半脫位）。
• Madelung 的影像診斷準則：
  • 腕骨呈楔形
  • 橈／尺骨遠端骨骺三角化
  • 橈尺關節半脫位
  • 尺／橈骨長度比下降
  • 橈骨遠端骨骺尺側半融合
• 其他特徵：高拱狀顎、小下顎、第四掌骨短、小腿弓形、肘外翻。

總分 >7 分時，預測 SHOX 基因異常的準確度約 85%。此評分是為了「矮小但沒有明確 LWD 診斷」的兒童而設計。

• SHOX 位於 X 與 Y 染色體的偽體染色體區；因此女性有兩份（各 X 一份），男性也有兩份（X 與 Y 各一份）。
• 80% 的 SHOX 缺乏矮小病人帶有缺失；多數大到可用 array CGH 或 SNP array 偵測，但較小的缺失可能只有 MLPA 才驗得到。上下游調控元件的缺失與重複也見於 LWD 與 ISS 病人。無 CNV 者應進行 SHOX 定序。
• GH 治療：已核准用於 SHOX 缺乏所致的矮小，療效與 Turner 症候群相近，最終身高增加約 7–10 cm；建議劑量 50 µg/kg/天。
• Langer mesomelic dysplasia：雙等位基因（biallelic）SHOX 突變或缺失所致，屬更嚴重的骨骼發育不良，最終身高 SDS −5 ～ −9 SD；前臂與小腿嚴重縮短，尺骨與腓骨發育不全或缺如；Madelung 變形反而較少見；橈骨與尺骨短、增厚且彎曲。

• 無家族史時（四選一）：
  1. 主動脈擴張（Z score ≥2）＋ 晶狀體異位
  2. 主動脈擴張（Z ≥2）＋ fibrillin 1 突變
  3. 主動脈擴張（Z ≥2）＋ 系統評分 ≥7
  4. 晶狀體異位 ＋ 已知與主動脈擴張相關的 fibrillin 1 突變
• 有家族史時（三選一）：
  1. 晶狀體異位 ＋ Marfan 家族史
  2. 系統評分 ≥7 ＋ Marfan 家族史
  3. 主動脈擴張（>20 歲 Z ≥2；<20 歲 Z ≥3）＋ Marfan 家族史

骨骺尚未閉合者 GH 過多 → 巨人症（gigantism）；骨骺已閉合者 → 肢端肥大症（acromegaly）。兒童與青少年常兩者並存，骨骺閉合後肢端肥大特徵會更明顯。全世界至今僅數百例報告。

1. ⚠️ 先排除常見原因：家族性高身材、性早熟、甲狀腺功能亢進。合併畸形特徵、神經認知問題、半側肥大 → 想到症候群或染色體病因（Sotos、Weaver、Klinefelter、XYY）。
2. 篩檢：IGF-1 與 IGFBP-3。⚠️ IGF-1 必須用年齡與性別校正的參考值 —— 正常青少年的 IGF-1 本來就顯著高於成人，且早發青春期的孩子常以高身材 ＋「對年齡而言偏高」的 IGF-1 表現，但以「青春期分期」判讀則落在正常範圍。IGFBP-3 幾乎在所有病例皆升高。
3. 確認：口服葡萄糖抑制測驗（OGTT）。
   • 成人金標準：1.75 g/kg 口服葡萄糖（最多 75 g），2 小時內任一時間點 GH 未能抑制至 <1 ng/mL。
   • ⚠️ 正常青少年可能無法抑制到此程度，此年齡層以 5 ng/mL 為切點可能較合適。
   • Brook 教科書則寫：OGTT 期間 GH 應下降至 ≤0.4 µg/L；隨機 GH 無法確診，但若 <0.4 µg/L 則可排除 GH 過多。
4. 影像：生化證實 GH 過多 → 腦部 MRI 評估垂體（MRI 不可得時 CT 可接受）。少數找不到腫塊，可能為隱匿性微腺瘤或異位性 GHRH／GH 分泌。
5. 基因：兒童與青少年應檢驗易感基因 —— MENIN、p27、AIP（並考慮 X-LAG）。
6. 備註：GH day curve（12 小時內至少測 5 次 GH）為 Brook 提及的標準檢查之一，但青春期生理性 GH 分泌最大且缺乏常模資料，判讀困難。

• 治療目標：移除或縮小垂體腫塊、恢復正常 GH 分泌型態、將 IGF-1 與 IGFBP-3 恢復正常、保留其他垂體功能、預防復發。
• 1. 手術（首選）：界限清楚的垂體腺瘤以經蝶竇手術為首選，可能治癒；應完整切除。成功率高度取決於術者經驗與腫瘤大小、侵犯範圍。術中即時測 GH 可改善切除結果。兒童經蝶竇手術與成人一樣安全；必要時採經顱途徑。生化治癒的最佳指標：葡萄糖負荷後 2 小時內 GH <1 ng/mL ＋ 年齡校正的 IGF-1 正常。
  （Brook：微腺瘤、無海綿竇侵犯的大腺瘤、以及造成壓迫症狀者，手術為首選；生化治癒率 75–95%。）
• 2. 放射治療：>99% 的病人可藉此阻止腫瘤繼續生長。⚠️ 主要缺點是降低 GH 的效果延遲 —— 2 年約降 50%、5 年約降 75%、15 年接近 90%。多重垂體荷爾蒙缺乏是可預期的結果：放療後 10 年有 40–50% 發生。（Brook：放療通常保留為第三線，因達最大效果需時最長可達 10 年，且有垂體功能低下（5 年內達 50%）、視力問題、腦血管疾病與第二腫瘤等晚期效應。）
• 3. 藥物治療：因手術無法治癒相當比例的病人、放療起效又太慢，藥物角色重要。

  藥物	機轉與劑量	療效與注意事項
  Pegvisomant	GH 受體拮抗劑，與內源性 GH 競爭 GHR。 成人劑量 10–40 mg 每日皮下注射一次（亦有每週兩次成功的報告）；兒童經驗有限，病例報告以 10–30 mg/天 成功抑制 IGF-1。	對垂體腫瘤與異位性 GHRH 分泌造成的肢端肥大皆有效；每日治療 3 個月以上，高達 90% 的病人 IGF-1 正常化。 ⚠️ 必須監測 IGF-1 與肝功能。 ⚠️ 使用後 GH 濃度不再能用來監測疾病；不會使腫瘤縮小。可與 somatostatin analogue 併用。
  Somatostatin analogues octreotide、lanreotide	兒童 octreotide 注射劑量 1–40 µg/kg/24 小時；成人長效劑型 每月 10–40 mg（兒童尚未建立劑量範圍）。 可用連續皮下幫浦輸注或長效劑型維持穩定抑制。	肢端肥大病人中，octreotide 使 65% GH 降至 <2.5 ng/mL、70% IGF-1 正常化，且效果長期維持。腫瘤縮小效果通常有限。 （Brook 數據：生化治癒 70%、腫瘤縮小 75%。）短效 octreotide 需每日多次注射，長效劑型每月一次。
  多巴胺促效劑 cabergoline、 bromocriptine	結合垂體 D2 受體。cabergoline 0.25–4.0 mg／週（分 1–2 次）。	適用於同時分泌 GH 與 prolactin 的腫瘤。Prolactin 常可被充分抑制，但 GH 與 IGF-1 單用此類藥物很少能正常化；僅少數病人腫瘤縮小。與 octreotide 可能有加成效果。 cabergoline 因給藥頻率低、副作用少，是成人與兒童的首選多巴胺促效劑。 ⚠️ 副作用：噁心、嘔吐、腹痛、心律不整、鼻塞、姿勢性低血壓、睡眠障礙、疲倦。

兒科的原發性垂體荷爾蒙過度分泌相對少見，須與次發性垂體功能亢進區分 —— 後者是標的器官荷爾蒙缺乏（如性腺、腎上腺或甲狀腺功能低下）造成回饋減少 → 慢性垂體高分泌 → 垂體增生，可使蝶鞍擴大甚至（極罕見）造成顱內壓上升。這種增生不可誤認為原發性垂體腫瘤：只要補充末梢器官荷爾蒙，增生會消失、荷爾蒙也會恢復正常。

• 兒童期最常診斷的腺瘤依序為：prolactinoma > corticotropinoma > somatotropinoma。
• 兒童與青少年的 thyrotropinoma 僅有零星病例報告；沒有兒科 gonadotropinoma 的報告（但分泌過量 GnRH 的下視丘 hamartoma 是性早熟的原因之一）。
• 多數垂體腺瘤為單株，源自單一細胞的克隆事件；部分則因下視丘釋放荷爾蒙的刺激（如 MAS 為 GNAS1 活化突變）。

高身材通常沒有醫療上的治療理由；是否治療取決於病人與家長對「預測成人身高」的接受度。照護的核心是「向家庭與孩子保證」：利用骨齡預測成人身高可提供安心感，並搭配對社會接受度的支持性討論。

• 雖然男女皆可治療，但應僅限於：預測成人身高高於平均 3–4 SD（♂ >200 cm、♀ >185 cm）且有顯著心理社會困擾。
• ⚠️ 務必與孩子本人（以其能理解的方式）充分討論 —— 高達 40% 接受過此類治療者成年後感到不滿，認為當初未被充分諮詢。